新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物、化合物を調整する方法、薬剤、薬剤を含む薬学的組成物

专利摘要:
本発明の化合物は、著しい抗細菌性を有するもので、このことによって特にヒト医学および動物医学の両方において医薬として使用する。化合物、それらの調製および抗菌剤として、ヒトの医学および獣医学の両方におけるそれらの用途に係る。このため、化合物は、鏡像異性体混合物または単一の鏡像異性体、それらの鉱物および有機酸を含む付加塩、ならびに鉱物または有機塩を有するそれらの塩の形態であり、化合物、及び化合物を調整する方法を実現している。
公开号:JP2011513293A
申请号:JP2010548204
申请日:2009-02-26
公开日:2011-04-28
发明作者:ジー．；ワームス カミル；モリス クリストフィ；ロップ サンドライン；シアペティ パオラ；レブランク フランコイス；ジエスレン ブルノ；チェリー−モジコナッチ フローレンス；チネイダー マルコ
申请人:ベトクイノル エスエー；
IPC主号:C07D498-06

专利说明:

[0001] 本発明の主題は、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体、それらの調製、および抗菌剤としてのそれらの用途である。]
背景技術

[0002] ７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体は、数多くの特許、出願、または刊行物に記載されている。]
先行技術

[0003] 欧州特許第０２５９８０４号公報
欧州特許第０３４３５２４号公報
欧州特許第０６８８７７２号公報
米国特許第４９９０５１７号公報
米国特許第５４８０８７９号公報
米国特許第５６７９６７５号公報]
発明が解決しようとする課題

[0004] 例えば、ＥＰ０２５９８０４、ＥＰ０３４３５２４、ＥＰ０６８８７７２、ＵＳ４９９０５１７、ＵＳ５４８０８７９、ＵＳ５６７９６７５、またはJ. Med. Chem 1996、 39、 3070 - 3088、 J. Med. Chem 2002、 45、 5564 - 5575、 J.
Med. Chem 2004、 47、 2097 - 2109、またはさらに、含窒素環によって８置換されたピリド［３、２、１ｉｊ］−１、３、−４−ベンゾキサジアジンを獲得するための経路を説明しているS. L. Dax et coll J. Org. Chem. 1992、 57、 744-746を引用することが可能である。]
課題を解決するための手段

[0005] 本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物である：



式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ、ここでｍ＝０、１または２、
ＲａおよびＲｂは同一もしくは異なるもので、Ｈ、直鎖状、分岐状、もしくは環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
またはＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、もしくはＣ（Ｏ）Ｒｄも表し；
またはＲａおよびＲｂは窒素原子とともに、Ｒｃラジカルを形成し；
Ｒｃは、１ないし３（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカルによって任意に置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、飽和、未飽和、または芳香族の５ないし６員環を表し、適切な場合、該環が窒素原子または炭素原子によってＮＲａＲｂの窒素原子に結合した状態にあり；
Ｒｄは、１ないし４個のハロゲンによって任意に置換される、直鎖状または分岐状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）環状アルキルラジカルであり；
あるいはＲ１はＲｃまたはＣＨＲｅＲｃもしくはＣＨＲｅＲｄを表し；
ＲｃおよびＲｄは上に定義したとおり、ＲｅはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−ａｌｋもしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ６）−ａｌｋ２、またはＮＨ−（Ｃ１−Ｃ７）−アシルもしくはＮＨＲｃを表し、Ｒｃは上に定義したとおり；
Ｒ２は、
Ｈ、（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ、Ｒｃ、ＣＨＲｅＲｃ、またはＣＨＲｅＲｄを表すもので、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは上に定義したとおり；
ならびにＲ’２は水素を表し；
Ｒ１およびＲ２が同時にＨであることはできず、またはＲ２およびＲ１またはＲ２およびＲ１は一方が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂもしくはＲｃまたはＨで他方がＯＨであることはできず、または一方がＨで他方がＮＨ２、または一方がＨで他方が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂはＨを表す）もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは未置換の直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）環状アルキルラジカルであり；
あるいは、Ｒ１はＨを除いて上に定義したとおり、Ｒ２およびＲ’２がともに（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表し、またはＲ２およびＲ’２がそれぞれＲｃもしくはＲｄおよびＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、もしくはＮＨＲｆ、Ｒｃを表し、またはＲｃおよびＲｄが上に定義したとおりであり、またＲｆが（Ｃ１−Ｃ７）アシルラジカルであり；
あるいは、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２およびＲ’２がともに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表すか、一方がＲｃを表すとともに他方がＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、またはＮＨＲｆを表し、またＲｃおよびＲｆが上に定義したとおりであり；
ｎは０または１、
Ｒ３およびＲ’３は、同一または異なるもので、１ないし３個のハロゲンによって任意に置換されるＨもしくは（Ｃ３−Ｃ６）アルキルを表し、またはＲ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基を表すとともにＲ’３はＨを表し；
Ｒ４は、１ないし３個のハロゲンによって任意に置換されるメチルを表し；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、フッ素、ＮＯ２、ＣＦ３、またはＣＮを表し；
鏡像異性体混合物または単一の鏡像異性体、それらの鉱物および有機酸を含む付加塩、ならびに鉱物または有機塩を有するそれらの塩の形態である。]
[0006] 本発明の化合物は、著しい抗細菌性を有するもので、このことによって特にヒト医学および動物医学の両方において医薬として使用される。]
[0007] 一般式（１）および以下において、
直鎖および分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカルは、任意の可能なラジカル、特にメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味し；
環式（Ｃ１−Ｃ３）アルキルラジカルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味し；
アリールアルキルラジカルは、好ましくはベンジルまたはフェネチルを意味し；
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味し；
（Ｃ１−Ｃ７）アシルラジカルは、任意の可能なラジカル、特にアセチルプロピオニル、ブチリル、またはベンゾイルを意味し；
Rcが飽和環を表わす場合、これは例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン環である。]
[0008] Rcが不飽和または芳香環を表わす場合、それは、例えばピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、フラザン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、またはピリダジン環である。]
[0009] Rcが置換である場合、それは、特に１または、適切な場合、２つのメチルラジカルによって、置換される。]
[0010] 式（Ｉ）の生成物の酸塩類のなかで、とりわけ、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫黄、またはリン酸によって形成されるもの、あるいは有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク、酒石、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸）によって、形成されるものが挙げられる。]
[0011] 式（I)の生成物のアルカン酸のなかで、とりわけ、
無機アルカリ類、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、または水酸化アンモニウム、あるいは有機塩基類、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミン。]
[0012] 本発明の特定の主題は、Ｒ６がフッ素を表す上記に定義した式（Ｉ）の化合物のみならず、Ｒ３およびＲ’３がＨを表し、かつＲ４がメチルを表す上記に定義した式（Ｉ）の化合物である。]
[0013] 本発明のさらなる特定の主題は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物であり、式中、置換基Ｒ１およびＲ２の一方が（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ（式中、ｍは０もしくは１）、Ｒｃ、ＣＨＲｅＲｃ、またはＣＨＲｅＲｄを表し、他方がＨを表す。]
[0014] これらの中で、より詳しくは、置換基Ｒ１およびＲ２の一方が（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ（式中、ｍは０または１）を表し、他方がＨを表すものが挙げられ、さらに極めて詳しくは以下のもの：
置換基ＲａまたはＲｂの一方が、５または６員芳香環を表し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１ないし４のヘテロ原子を含み、１ないし３の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル・ラジカルによって任意に置換され、適切な場合、前記環が窒素原子または炭素原子によってＮＲａＲｂの窒素原子に結合しており、また他方がＨを表すものと、
置換基ＲａまたはＲｂの一方がＣ（Ｏ）Ｒｄラジカルを表し、他方がＨを表わすものとである。]
[0015] さらに本発明の特定の主題は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物であり、式中、置換基Ｒ１およびＲ２の一方がＣＨＲｅＲｃまたはＣＨＲｅＲｄを表わし、他方がＨを表す。]
[0016] 本発明のさらなる特定の主題は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２を表し、Ｒ２およびＲ’２がｇｅｍ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルを表すものと、式中Ｒ１がＨまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂを表し、Ｒ２およびＲ’２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表すものとである。]
[0017] 本発明にもとづく式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、ｎ＝０のものである。]
[0018] 本発明の化合物のなかで、実験の部に記載された化合物、特に以下の名称のものが挙げられる：
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−｛３−ピラジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１．３、４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３メチル−６−オキソ−９−［３−（２．２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（２．２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｒ、Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｒ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−［３−（アミノ−チアゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−９−｛３−［（Ｚ／Ｅ）−メトオキシイミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６−Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−９−［３−（アミノメチル）−４−メトオキシイミノ−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２．２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸と、それらの塩類。]
[0019] 本発明の化合物の調製は、式（ＩＩ）の化合物：



（式中、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、およびＲ６は上記に定義したとおり、Ｒ’５は上記に定義したＲ５の値を有するか、もしくはカルボン酸機能を保護する別の基を表す）を式（ＩＩＩ）の化合物：



（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、およびｎは既に定義したとおり、塩の存在下、適切な場合、存在する保護基／複数の保護基が除去される）
によって処理する点を特徴とする方法によって、おこなわれる。]
[0020] 手順は、好ましくは、後述の還流温度で、ピリジン中に溶液状態で、密閉したチェンバー内でおこなわれる。]
[0021] 用いられる塩基は、好ましくは三級アミン、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、あるいはまたＤＢＵである。]
[0022] Ｒ’５が保護基である場合、より詳しくは、それを（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ７−Ｃ１４）アリールアルキルとすることができる。]
[0023] 保護基Ｒ’５の最終的除去をおこなった後、必要に応じて、得られた酸を再度エステル化することで、Ｒ５が水素とは異なる化合物を形成することができる。]
[0024] Ｒ２およびＲ’２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表す本発明の化合物の調製もまた、式（ＩＶ）の化合物：



をアルコキシルアミンまたは後者の塩によって処理する点を特徴とする方法によって、おこなわれる。]
発明の効果

[0025] 手順は、例えば、塩基、特にアルカリ炭酸塩またはアルカリ重炭酸塩の存在下、アルカノール中またはアルカノール−テトラヒドロフラン−水混合物中での溶液状のアルコキシルアミンクロライドの作用によって、おこなわれる。]
[0026] 式（ＩＶ）の化合物を、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド、および塩基（例えばトリエチルアミン等のアミン）の存在下で、例えば、スワーン型の酸化反応によって、対応するアルコールから調製することができる。]
[0027] たとえ市販されているものであろうと、または当業者に公知の方法によって調製し得るものであろうとも、いくつかの式（ＩＩＩ）の化合物が知られている。調製方法を以下に示すとともに、実験の部にも示す。]
[0028] Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、Ｒａおよび／またはＲｂがＲｃまたはＲｄを表す）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物：



式中、Ｐが環の窒素を保護する基を表し、ｍおよびｎが上記の定義どおりであるから、式（ＶＩ）の化合物：
Ｒｃ−ＨａｌまたはＲｄ−Ｈａｌ （ＶＩ）
（式中、ＲｃおよびＲｄが既に定義したとおりであり、Ｈａｌがハロゲンを表す）の作用と、強塩基の存在下、それに続く環の窒素の脱保護とによって、調製することができる。]
[0029] 手順は、例えばアルカリアルコキシドの存在下、トルエン等の溶媒に溶かした状態でおこなわれる。Ｈａｌは好ましくは塩素または臭素である。]
[0030] Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、ＲａもしくはＲｂまたはＲａおよびＲｂがＲｃを表す）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物：



（式中、ｍ、ｎ、およびＰは既に定義したとおり）から、テトラヒドロフラン中、式（ＶＩＩＩ）：
Ｒｃ−ＮＨＰまたはＲｃ−ＮＨ （ＶＩＩＩ）
（式中、ＲｃおよびＰは既に定義したとおり）の作用と、トリフェニルホスフィンおよびジエチルジアザジカルボキシレート存在下、それに続く窒素／複数の窒素の脱保護とによって、調製することができる。]
[0031] Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、ＲａもしくはＲｂまたはＲａおよびＲｂがＣ（Ｏ）ＲｃまたはＣ（Ｏ）Ｒｄを表す）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、上記に定義した式（Ｖ）の化合物から、式（ＩＸ）の化合物：
Ｒｃ−ＣＯＯＨまたはＲｄ−ＣＯＯＨ （ＩＸ）
の作用によって、
ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔの存在下、ＤＭＦ等の溶媒に溶けた状態でのペプチド・カップリング反応によって、
あるいは対応する酸ハロゲン化物またはその対応する酸無水物の作用と、塩基（例えばトリエチルアミン等のアミン）の存在下、ジクロロメタン等の溶媒中、それに続く窒素／複数の窒素の脱保護とによって、調製することができる。]
[0032] Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、ＲａもしくはＲｂまたはＲａおよびＲｂがＳ（Ｏ）２ＲｃまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄｃを表す）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、上記に定義した式（Ｖ）の化合物から、塩基（例えばトリエチルアミン等のアミン）の存在下、対応するアルキルスルホン酸無水物の作用と、それに続く環の窒素の脱保護とによって、調製することができる。]
[0033] Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、ＲａおよびＲｂの一方がＨを表し、他方が４、５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル型のRcラジカルを表す）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、上記に定義した式（Ｖ）の化合物から、
２−クロロエチルアミンで処理される対応のチオシアネートを得るために、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、チオカルボニルイミダゾールまたはその塩酸塩の作用と、それに続く環の窒素の脱保護とによって、調製することができる。]
[0034] Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、ＲａおよびＲｂがともにＲｃラジカルを形成する）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ中のジエチルアザジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィフィンの存在下、上記に定義した式（ＶＩ）の化合物から、化合物Ｈ−Ｒｃ（ＨはＲｃ環の窒素原子に固定されている）の作用、あるいはＤＭＦ中の水素化ナトリウムの存在下、式（ＶＩ）の化合物のヒドロキシの反応性誘導体、特にメシラートから、同一のＨ−Ｒｃ化合物の作用と、それに続く環の窒素の脱保護とによって、調製することができる。]
[0035] Ｒ１またはＲ２が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂラジカル（ここで、ｍが０に等しく、ＲａおよびＲｂがともに［１．２、３］−トリアゾール−１−イル型のＲｃラジカルを形成する）を表す式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｘ）の化合物：



（式中、Ｐおよびｎは既に定義したとおり）から、
ビシクロ［２．２、１］ヘプタ−２、５−ジエンの作用と、それに続く環の窒素の脱保護とによっても、調製することができる。]
[0036] Ｒ１またはＲ２が１Ｈ−テトラゾール−５−イル型のＲｃラジカルを表す式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物のヒドロキシの試薬誘導体、特にメシラートから、塩基（例えばトリエチルアミン等のアミン）の存在下、トルエン等の溶媒中で、アジ化ナトリウムで処理される対応のシアン化誘導体を得るために、アセトニトリル中のシアン化テトラブチルアンモニウムの作用と、それに続く環の窒素の脱保護とによって、調製することができる。]
[0037] Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ’２がｇｅｍ−ジアルキルである式（ＩＩＩ）の化合物（もし適当な場合は保護された形状にある）を、当業者に公知の方法によって、詳しくはDi Cesare et al、 J Med Chem 1992、35、 (22)、 4205-13に記載された方法によって、調製することができる。]
[0038] Ｒ１がＨおよびＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ’２が各々、ＲｄおよびＯＨ、ＮＨ２、またはＮＨＲｆである式（ＩＩＩ）の化合物（もし適当な場合は保護された形状にある）を、当業者に公知の方法によって、詳しくはＢｒｉｔｔｏｎ他、ＷＯ０６４４４５４によって、またはＭａｔｓｕｍｏｔｏ他、ＵＳ４６４９１４４によって、またはＧｉｏｒｄａｎｅｔｔｏ他、ＷＯ０７１１２８４によって、または同様にＨｏｓｓａｉｎ他、ＷＯ０４５２９５によって、調製することができる。]
[0039] Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ’２が各々、ＲｃおよびＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物（もし適当な場合は保護された形状にある）を、対応のケト化合物から、強塩基、とりわけブチルリチウムの存在下で、テトラヒドロフランに溶けた状態にあるＲｃ−Ｈａｌ化合物、詳しくはＲｃ−Ｂｒの作用と、もし適当であるならば、それに続く環の窒素の脱保護とによって、調製することができる。]
[0040] Ｒ１がＣＨＲｅＲｃまたはＣＨＲｅＲｄを表し、ＲｅがＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物（環の窒素で保護された形状にある）を、対応する２−ケト化合物から、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドの存在下、式ＲｃＣＯＯａｌｋまたはＲｄＣＯＯａｌｋ（ＲｃおよびＲｄは上記に定義したとおり）のエステル型化合物の作用によって、メタノール中の水素化ホウ素カリウムによって還元される式（ＸＩ）の化合物：



（式中、Rc、Rd、n、およびPは既に定義したとおり）を得るために、ＴＨＦ中の塩化アルミニウムの存在下でＬｉＡｌＨ４によって還元される式（ＸＩＩ）の化合物：



を得るために、調製することができる。次に、これらの化合物に対して、環の窒素のところで脱保護をおこなう。]
[0041] このような類の方法は、出願ＷＯ２００５／０２６１５４および実験の部に記載されている。]
[0042] Ｒ１がＣＨＲｅＲｃまたはＣＨＲｅＲｄを表し、ＲｅがＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物（保護された形状にある）を、式（ＸＩＩＩ）の化合物：



（式中、Ｐおよびｎは既に定義したとおり）
から、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ＤＭＳＯ中の塩化オキサリルの作用によって、ブチルリチウム等の塩基の存在下、Ｒｃ−ＨａｌまたはＲｄ−Ｈａｌ型の化合物（具体的にはＨａｌは臭素）で処理される式（ＸＩＶ）の化合物：



（式中、ｎおよびＰは既に定義したとおり）
を得るために、調製することができる。]
[0043] 次に、この化合物を脱保護する。]
[0044] このような類の方法は、出願ＷＯ２００５／０２６１５４と、さらに実験の部に記載されている。]
[0045] Ｒ１がＣＨＲｅＲｃまたはＣＨＲｅＲｄを表し、ＲｅがＮＨ２またはＮＨＲｆである式（ＩＩＩ）の化合物（保護された形状にある）を、上記のように得られた化合物から調製することができ、そのＯＨ官能基を、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、ジクロロメタン中で、メタンスルホニルクロリドの作用によって活性化させ、次に、パラジウムの存在下、アルカノールを有する炭素上で水素によって還元される式（ＸＶ）の化合物：



を得るために、ＤＭＦ中のアジ化ナトリウムによって処理する。]
[0046] この化合物を、環の窒素に関して保護された形態で、単離する。次に、この化合物を脱保護する。]
[0047] このような類の方法は、特許ＥＰ１１８２２０２と、さらに実験の部に記載されている。]
[0048] 複素環窒素およびアミンの保護を、特に、状況に応じて、ベンジルまたはトリチル誘導体の形態で、カルバメート、特にアリル、ベンジル、フェニル、もしくはｔｅｒｔブチルの形態で、または同様に、ジメチル、トリメチル、トリフェニルｔｅｒｔ−ブチル、もしくは同様に、ジフェニルｔｅｒｔブチル−シリル誘導体の形態で、おこなう。]
[0049] 脱保護は、液体アンモニア中のナトリウムまたはリチウムによって、水素添加分解または可溶性パラジウムＯ錯体を用いることによって、あるいはフッ化テトラブチルアンモニウムまたは強塩基（例えば水酸化ナトリウムもしくはｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム）によって、おこなう。]
[0050] これらの反応は、当業者に周知であり、以下に実施例を実験の部に示す。]
[0051] 式（ＩＩ）の化合物は、一般に知られており、米国特許第４、８０１、５８４号に記載された方法によって調製することができる。]
[0052] R3および／またはR’3が1ないし３個のハロゲンによって任意に置換されたアルキルラジカルを表す式（ＩＩ）の化合物を、R3およびR’3が水素を表す式（ＩＩ）の化合物から調製することができ、この化合物を、式（ＸＶＩ）：



（式中、Ｒ４、Ｒ’５、およびＲ６は、上に定義したとおりであり、融点で、ジオキサン中で式（ＸＶＩＩ）の化合物：
O
｜
R3-C-R’3 (XVII)
（式中、Ｒ３およびＲ’３は上に定義したとおり）による処理がなされる）
の化合物を得るために、アルカリ塩溶液を用いて加熱処理した後、中和する。]
[0053] Ｒ４が１ないし３個のハロゲンによって置換されたメチルラジカルを表す式（ＩＩ）の化合物を、米国特許第４、８０１、５８４号に記載された類の方法にもとづいて調製することができる。]
[0054] 上に述べたように、式（Ｉ）の化合物を、環の９位に主として位置する鏡像異性体または複数の鏡像異性体からなる混合物の形態にすることができる。
式（Ｉ）の化合物はラセミ化することなく得られることから、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物の対応する鏡像異性体を用いて、鏡像異性体を得ることができる。]
[0055] 本発明にもとづく化合物は、顕著な抗菌性を有する。このような特性は広範囲のグラム陰性（−）細菌に対して示されるが、広範囲のグラム陽性（＋）細菌に対しても示される。]
[0056] このバランスのとれた抗菌活性は、それらの化合物を、従来の類似の化合物、例えばマルボフロキサシンまたは同様にオフロキサシンと区別するものであり、これらの化合物が、ヒト医学のみならず、それらの細菌に関連して特に活性のある化合物を必要としている獣医学においても、薬剤としての用途に特に適応されるこを意味している。]
[0057] したがって、これらの化合物は、特に、ストレプトコッカス・ウベリス（Streptococcus uberis）またはスタフィロコッカス・オウレウス（黄色ブドウ球菌）（Staphylococcus aureus）のみならず、マイコプラズマ・ボビス（Mycoplasma
bovis）もしくはボビーリニス（bovirhinis）、またはクロストリジウム・パーフリンジェンス（ウェルシュ菌）（Clostridium perfringens）またはエンテロコッカス・フェカリス（腸球菌）（Enterococcus faecalis）等のグラム陽性（＋）細菌に対して活性があるとともに、マンヘミア・ヘモリチカ（ウシ肺炎原因菌）（Mannheimia haemolytica）、ボルデテラ・ブロンキセプチカ（気管支敗血症菌）（Bordetella bronchiseptica）、エスケリチア・コリ（大腸菌）（Escherichia
coli）、またはシュードモナス・エルギノーサ（緑膿菌）（Pseudomonas aeruginosa）等のグラム陰性（−）細菌にも依然として著しい活性がある。]
[0058] これらの特性によって、感受性菌による症状の処置に薬剤として用いることに適している薬学上許容される酸および塩基を有する上記生成物とそれらの塩類とが作られる。詳しくは、ブドウ球菌、例えば黄色ぶどう球菌性の敗血症、顔もしくは皮膚の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、敗血性もしくは化膿性の炎症、脾脱疽、蜂巣炎、丹毒、プリミティブもしくはポストインフルエンザ性の急性のブドウ球菌感染、気管支肺炎、肺化膿症が含まれる。]
[0059] これらの生成物は、大腸菌症および関連感染の処置、プロテウス（Proteus）、クレブシェラ（Klebsiella）、シュードモナス（Pseudomonas）、または同様にサルモネラ感染、さらにはグラム陰性（−）細菌によって引き起こされる他の症状に、薬剤として、使用することもできる。]
[0060] したがって、本発明のさらなる主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤としての、上記に定義される式（Ｉ）の生成物と薬学上許容される酸および塩基を有するそれらの塩類とである。]
[0061] より詳しくは、本発明の主題は、薬剤としての、上記した式（Ｉ）の好ましい生成物、特に以下の名称の化合物を含むものである。]
[0062] すなわち、８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−ピラジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−（（１．３、４（チアジアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（（Ｓ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル（−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３メチル−６−オキソ−９−（３−（２．２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（（Ｒ）−３−（２．２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル（−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｒ、Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｒ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（３−（アミノ−チアゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル（−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−９−（３−（（Ｚ／Ｅ）−メトオキシイミノ（−ピロリジン−１−イル（−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６−Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−９−（３−（アミノメチル）−４−メトオキシイミノ−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２．２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、
９−（（Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、さらにそれらの塩類。]
[0063] また、本発明の主題は、上に定義した本発明にもとづく薬剤の少なくとも一つを有効成分として含む薬学的組成物である。]
[0064] これらの組成物を、経口、直腸、非経口、特に筋肉内経路によって、呼吸経路によって、または皮膚もしくは粘膜への局所適用におけ局所経路によって、投与することができる。]
[0065] 本発明にもとづく組成物は、固体または液体であり、ヒト医学で一般に使用される剤型、例えば素錠または糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒剤、坐剤、注射可能な製剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤に、含まれる。
これらは、慣習的な方法によって調製される。有効成分／複数の有効成分を有効成分/複数の有効成分を、慣習的に用いられる賦形剤を用いて、これらの医薬組成物中に同じく取り込むことができ、該賦形剤として、滑石、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性もしくは非水性のビヒクル、動物もしくは植物由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤、または乳化剤、保存剤が挙げられる。]
[0066] 具体的には、これらの組成物を、適当なビヒクル(例えば非発熱性の滅菌水)に即座に溶けるように、粉剤のかたちで含ませることができる。]
[0067] 投与量は、処置される症状、問題になっている患者、投与経路、および予想する生成物にもとづいて、変わる。
例えば、ヒトにおいて経口投与により、実施例１に記載された生成物とともに、１日あたり０．２５ｇないし１０ｇとすることができ、または同様に、筋肉内もしくは静脈内経路により、１日あたり０．２５ｇないし１０ｇとすることができる。]
[0068] 以下の実施例は、本発明を説明するものである。]
[0069] 以下の実施例では、該当する場合には、上記においても、化学名の略語は、以下の意味を有する。
ＥＤＣＩ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、
ＨＯＢｔ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＤＢＵ： １、８−ジアザ−ビシクロ−［５．４、０］−ウンデカ−７−エン、
ＴＮＯＣ： ８、９−ジフルオロ−３−メチル−６−オキソ−２．３、３ａ、６−テトラヒドロナフト−［１、８−デ］［１．３］オキサジン−５−カルボン酸、
ＡＣＮ：アセトニトリル、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、
ＬｉＨＭＤＳ：リチウム−ヘキサメチルジシリルアジド、
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル、
ＭＳ：質量スペクトル、
ＥＳＩ＋：正イオン・エレクトロスプレーイオン化。
ＮＭＲ：スペクトルの測定を、３００または４００ＭＨｚ型のスペクトロメータ上でおこない、プロトンおよび炭素のスペクトルを、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６、ＭｅＯＨ−ｄ４に溶かした状態で、各々、３００および７５ＭＨｚまたは４００および１００ＭＨｚで記録した。記録した値は、δ（ｐｐｍ）で示され、ｓ、ｄ、ｔ、ｑｕａｄ、ｄｄ、およびｍを表す。一定のＪＡＢはＨｚで示される。]
[0070] 特に明記しない限り、乾燥不活性ガス下、周囲温度で、反応がおこなわれる。]
[0071] 「一般的方法Ａ」（カップリング）は、生成物「ＴＮＯＣ」（１．０当量）とピリジンに懸濁した状態のアミノ化誘導体（０．２Ｍ）とを、攪拌しながら１２０℃で一晩、密閉したチェンバー内で、反応させることからなる。溶媒を蒸発させ、トルエンおよび／またはメタノールを添加する。濃縮乾燥後、粗生成物をメタノール中で粉砕して分離した後、乾燥する。]
[0072] 「一般的方法Ｂ」（Ｂｏｃ脱保護）は、著しく過剰なＴＦＡを０℃の保護アミノ誘導体（Ｎ−Ｂｏｃ）のジクロロメタン溶液に添加することからなる。
周囲温度で反応をおこない、その後にシリカ上でクロマトグラフィをおこなう。
溶液を濃縮乾燥し、トルエンおよび／またはメタノールを添加する。
粗生成物は、トリフルオロ酢酸塩のかたちで得られる。]
[0073] 「一般的方法Ｃ］（ペプチド・カップリング）は、１．２ないし２．０当量のＥＤＣＩと、１．２ないし２．０当量のＨＯＢｔと、１．２ないし２．０当量のＤＭＡＰとを、０℃で、保護アミノ（ピペリジン）誘導体Ｎ−ＢｏｃまたはＮ−ＣＢｚの０．２ないし０．６Ｍ溶液（ＤＭＦ内）に、添加する。
混合物を、周囲温度で１６ないし１８時間にわたって、攪拌しながら保ち、次に酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。
次に、この溶液を乾燥し、さらに減圧下で濃縮乾燥し、その後、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物を用いて溶出するシリカ上でのクロマトグラフィによって、残留物の精製をおこなう。]
[0074] 実施例１：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５ａ）の調製]
[0075] ステップA：３ａおよび３ｂの調製]
[0076] 密閉した管内で、１５分間のあいだ、アルゴンを用いて４０ｍｌの乾燥トルエンの脱気をおこない、酢酸パラジウム（１６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）およびラセミ−２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル（１５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を添加し、この混合物に対して１０分間にわたってアルゴンによる脱気をおこなった。
次に、２−クロロピラジン（２−クロロピラジン（７００ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８２２ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を添加し、この混合物を７０℃で一晩攪拌した。
反応物を真空状態で濃縮した。結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：１ないし０：１）で溶出）によって精製することにより、３ａおよび３ｂの混合物が得られた（９００ｍｇ、２：１、収率３８％超）。]
[0077] ステップＢ：４ａおよび４ｂの調製]
[0078] ３ａおよび３ｂの混合物（９００ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。
この混合物を室温で６時間攪拌した。
反応物を真空状態で濃縮し、トルエンおよびメタノールとともに共沸させた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から１００％までの７Ｎ ＮＨ３メタノール勾配）による溶出）することによって精製した。
４ａおよび４ｂを、フラッシュ・クロマトグラフィ精製の過程で分離し、無色の油として、４ａおよび４ｂが定量的に得られた。
４ａ：ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１７９．２１［Ｃ９Ｈ１４Ｎ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
４ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：２５７．１４［Ｃ１３Ｈ１６Ｎ６＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザフェナレン−５−カルボン酸（５ａ）の調製]
[0079] 密閉した管内で、８、９−ジフルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３．３ａ、６−テトラヒドロナフト［１、８−ｄｅ］［１、３］オキサジン−５−カルボン酸−ＴＮＯＣ−（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、および４ａ（４４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３．５３ｅｑ．）を３ｍｌの乾燥ピリジンおよび１ｍｌのＮ−メチルモルホリンに懸濁した。
反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。
反応物を室温まで冷やし、沈殿物を濾過した。
沈殿物をジクロロメタンおよびメタノールでトリチュレートした後、脱水した。残留物をエタノール中で超音波処理し、還流し、続いて濾過することで、黄色の固形物として標題の化合物が得られた（２７５ｍｇ、７４％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中２０％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４１．２［Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２３８〜２４０°Ｃ]
[0080] 実施例２：９−｛３−［ジ−ピラジン−２−イルアミノ）−メチル］ピロリジン−１−イル｝８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５ｂ）]
[0081] 化合物５ｂを、５ａの調製に関して記載された手順にしたがって、ＴＮＯＣ（１８０ｍｇ、１．０ｅｑ）４ｂ（３３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．０２ｅｑ）から得た。
混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させ、エタノールとともに超音波処理し、還流し、そして濾過することで、黄色の固体として標題の化合物を得た（１４５ｍｇ、４３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中２０％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：５１９．０［Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ８Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２１３〜２１５°Ｃ]
[0082] 実施例３：９−｛３−［ジ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］ピロリジン−１−イル｝８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５ｃ）]
[0083] ステップＡ：３ｃの調製]
[0084] ２−クロロピリジン（４．４ｍｍｏｌ）を２−クロロピラジンで置換することを除いて、３ｂの調製に関して説明した手順を用いる。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン-酢酸エチル（１：１ないし２：８）で溶出）で精製した。
無色の油として、標記化合物が得られた（０．５ｇ、３２％）。]
[0085] ステップＢ：４ｃの調製]
[0086] ３ｃ（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌを含むジオキサン（１０ｍｌ）を添加した。
この混合物を室温度で４時間攪拌した。
残留物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７Ｎ ＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
無色の油として、標記化合物が得られた（０．７ｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：２５５．１５［Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：９−｛３−［ジ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］ピロリジン−１−イル｝８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５ｃ）
５ｂに関して記載された同一手順に従って、化合物５ｃを、ＴＮＯＣ（２５９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と、４ｃ（７００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を含む５ｍｌのピリジンと、Ｎ−メチルモルホリン（０．２ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とから、得た。
この混合物を蒸発させ、残留物を水中でトリチュレートし、沈殿物を濾過した。
粗残留物を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタンおよび５％のメタノールによる溶出）によって精製し、黄色の固形物として標記化合物が得られた（２４９ｍｇ、５２％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、５％ないし８０％のＡＣＮ勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：５１７．１４［Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝１９９°Ｃ]
[0087] 実施例４：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０ａ）]
[0088] ステップＡ：８ａの調製]
[0089] 市販の３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６（１．５ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．、ＷＯ２００７／２１９８２にもとづいて調製）を含む乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）の０℃溶液に対して、トリフェニルホスフィン（２．４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。
完全に溶解させた後、ジエチルアゾジカルボキシレート−４０％ｗ／ｖをふくむトルエン（４ｍｌ、８．９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を滴加し、続いてチアゾール−２−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７ａ（１．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴加した。
混合物を室温で１８時間攪拌した。
反応物を減圧下で濃縮した。結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ ｔｏ ８：２）で溶出）によって精製することで、無色のゴムとして８ａが得られた（１９５ｇ、８５％）。
Thedron letters 1995、 36、 36、 6463-6566]
[0090] ステップB:９ａの調製]
[0091] ８ａ（１．９５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を酢酸エチル（１０ ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌを含むジオキサン（１０ｍｌ）を添加した。
この混合物を室温で６時間攪拌した。
反応物を真空状態で濃縮した。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）、続いてジクロロメタン−７Ｎ ＮＨ３を含むメタノール（メタノール中、４％ないし７０％の７Ｎ ＮＨ３勾配）で溶出）で精製した。無色の油として標記化合物が得られた（９１５ｍｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８４．２、３［Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０ａ）
５ａの調製に関して記載された手順に従って、１０ａをＴＮＯＣ（４、５０ｍｇ、１．５９、１．０ｅｑ．）および９ａ（９１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）から得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（421 mg、60%）。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン - メタノール(2.5%ないし5%のメタノール)で溶出）によって得た。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４６．１［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６８〜２７０°Ｃ]
[0092] 実施例５：８−フルオロ−３−メチル−９−｛３−［（５−メチル−［１、３、４］オキサジアゾールオキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０ｂ）]
[0093] ステップＡ：７ｂの調製]
[0094] ５−メチル−［１、３、４］オキサジアゾール−２−イルアミン（５００ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、この混合物を７０°Ｃで１６時間攪拌した。
反応物を濃縮し、トルエンとともに共沸させた。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし０：１）で溶出）によって精製することで、白色の固形物として７ｂが得られた（５１３ｍｇ、５１％）。]
[0095] ステップＢ：８ｂの調製]
[0096] ７ｂを７ａに代えたことを除いて８ａの調製で記載した手順に従って、化合物８ｂを得た。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし１：１）で溶出）によって精製することで、粘性油として８ｂが得られた（１．７ｇ、光延試薬による汚染）。]
[0097] ステップＣ：９ｂの調製]
[0098] ８ｂを３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、無色の油として標記化合物が得られた（１８０ｍｇ、２１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８３．２７［Ｃ８Ｈ１４Ｎ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＤ：８−フルオロ−３−メチル−９−｛３−［（５−メチル−［１、３、４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１０ｂ）
５ｂを調製するための手順を用いることで、ＴＮＯＣ（１４０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および９ｂ（１８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を用いて１０ａを得た。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール勾配）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（７６ｍｇ、３、４％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、５％ないし８０％のＡＣＮ勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４６．９［Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２４０°Ｃ]
[0099] 実施例６：８−フルオロ−９−（３−｛［フラン−２−カルボニル）−アミノ］メチル｝−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１３）]
[0100] ステップA：１１の調製]
[0101] フラン−２−カルボン酸（１．１ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を含む乾燥ＤＮＦ（２０ｍｌ）に対して、ＥＤＣ（１．８８ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）およびＨＯＢｔ（１．３２ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を添加した。
混合物を室温で２０分攪拌し、１（１．１ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。
反応混合物を室温で１６時間攪拌した。
混合物を酢酸エチルで希釈し、最初に水で洗い、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。
有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（８：２ないし１：１）で溶出）によって精製することで、無色のゴムとして１１（１．８ｇ、８１％）が得られた。]
[0102] ステップＢ：１２の調製]
[0103] １１を３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、無色の油として標記化合物が得られた（１．０ｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１９５．１９［Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−９−（３−｛［フラン−２−カルボニル）−アミノ］メチル｝−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１３）
５ａを調製するための手順を用いることで、ＴＮＯＣ（５２０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および１２（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を用いて１３を得た。
混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させ、メタノールとともに超音波処理し、還流し、そして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６４５ｍｇ、７８％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４５７．１［Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７８〜２８０°Ｃ]
[0104] 実施例７：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−ピラジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６−Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１７）]
[0105] ステップＡ：１５の調製]
[0106] ３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４｛Ａｌｅｇｒｉａ、２００４＃２０｝を３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えたことを除いて３ａ−３ｂの調製で記載した手順を用いることで、無色の油として標記化合物が得られた（８００ｍｇ、６９％）。]
[0107] ステップＢ：１６の調製]
[0108] １５を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いることで、残留物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
無色の油として、標記化合物が得られた（５００ｍｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１６５．１８［Ｃ８Ｈ１２Ｎ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−ピラジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６−Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（１７）
１６（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を３ａ−３ｂに代えたことを除いて５ａの調製で記載した手順を用いることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（１７５ｍｇ、４１％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４２７．１５［Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６９°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0109] 実施例８：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２２）]
[0110] ステップＡ：２０の調製]
[0111] ２−フルオロピリジン（１．０ｍｌ、１１．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン（２．０ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）の７８℃溶液に対して、１ＭのＬｉＨＭＤＳ１Ｍを含むＴＨＦ（２３ｍｌ、２２．５７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。
反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで９０℃で一晩攪拌した。
この反応物を水で希釈し、酢酸メチルで抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、さらに減圧下で蒸発させた。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（１００％酢酸エチルで溶出）によって精製することで、無色のガムとして２０（２．０８ｇ、７２％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：２５４．０６［Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）]
[0112] ステップＢ：21の調製]
[0113] メタノール（２５ｍｌ）に２０（２．０８ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を含んでなる溶液に対して、トリフルオロ酢酸およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を２滴加えた。
この混合物を、大気圧および４５℃で３６時間にわたって水素化処理した。
この反応物をセライト（Celite）（登録商標）上で濾過し、還元圧下で蒸発させた。
残留物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）、続いてジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（メタノール中、１０％ないし２０％の７ＮＮＨ３勾配）で溶出）で精製した。橙色の油として標記化合物が得られた（１．３ｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１６４．１６［Ｃ９Ｈ１３Ｎ３＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２２）
２１（１．３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ．）を４ａに代えたことを除いて５ａの調製で記載した手順を用いることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（９００ｍｇ、８５％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、２０％ないし８０％のＡＣＮ勾配：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４２６．１［Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７８〜２８０°Ｃ]
[0114] 実施例９：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（５−メチル−［１、３、４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２４ｄ）]
[0115] ステップＡ：２４ｂの調製]
[0116] ３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代えたことを除いて８ｂの調製で記載した手順を用いることで、結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし１：１）で溶出）によって精製することで、粘性油として２４ｂを得ることができた（２．５ｇ、光延試薬による汚染）。]
[0117] ステップＢ：２４ｃの調製]
[0118] ２４ｂを３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、無色の油として標記化合物が得られた（２００ｍｇ、２０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１６９．２４［Ｃ７Ｈ１２Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（５−メチル−［１、３、４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２４ｄ）
２４ｃ（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を９ｂに代えたことを除いて１０ｂの調製で記載した手順を用いることで、沈殿物を濾過し、水で洗い、続いてジエチルエーテルで洗うことで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６２ｍｇ、２５％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３１．２［Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２８５°Ｃ]
[0119] 実施例１０：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、３、４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２５ｄ）]
[0120] ステップＡ：２５ｂの調製]
[0121] ３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、また２５ａ｛Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ、２００３＃２｝（１．６２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて６の調製で記載した手順を用いることで、結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし８：２）で溶出）によって精製することで、粘性油として２５ｂを得た（１．６３ｇ、５４％）。]
[0122] ステップＢ：２５ｃの調製]
[0123] ２５ｂ（２．７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、残留物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）で溶出し、続いてジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（１０％ないし４０％の７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）で溶出）によって精製することで、無色の油として標記化合物が得られた（９５１ｍｇ、７６％）。
ステップC: 8-フルオロ-3-メチル-6-オキソ-9-[3-([1、３、４]チアジアゾール-2-イルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-２、３-ジヒドロ-6H-1-オキサ−３、３ａ-ジアザ-フェナレン-5-カルボン酸(25d)
２５ｃ（950 mg、5.59 mmol、3.0 eq.)を４ａに代えたことを除いて５ａを調製するための手順を用いることで、沈殿物を濾過し、水で洗い、残留物を温メタノール中でトリチュレートし、さらに濾過後、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６８８ｍｇ、７３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３３．１［Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝３２０°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0124] 実施例１１：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２６ｄ）]
[0125] ステップＡ：２６ｂの調製]
[0126] ３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、２６ａ｛Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ、２００３＃２｝（１．０３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて８ａの調製で記載した手順を用いることで、結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし８：２）で溶出）によって精製することで、粘性油として２６ｂが得られた（２．０３ｇ、８５％）。]
[0127] ステップＢ：２６ｃの調製]
[0128] ２６ｂ（２．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし２０％のメタノール勾配）で溶出し、次にジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（５％ないし４０％の７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）で溶出）によって精製することで、無色の油として標記化合物が得られた（１．０ｇ、定量的）。
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２６ｄ）
２６ｃ（１．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）．を２５ｃに代えたことを除いて２５ｄの調製で記載した手順を用いることで、残留物を温メタノール中でトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６１４ｍｇ、６１％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中、５％ないし９５％のＡＣＮ勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３３．２［Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２８５°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0129] 実施例１２：９−［３−（４、５−Ｄｉメチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２７ｄ）]
[0130] ステップＡ：２７ａの調製]
[0131] ２−アミノ−４、５−ジメチルチアゾール塩酸塩（２．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２−アミノチアゾールに代えたことを除いて７ａを調製するための手順を用いることで、白色の固形物として標記化合物が得られた（１０７ｇ、３１％）。]
[0132] ステップＢ：２７ｂの調製]
[0133] ３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ２７ａ（１．０７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を用いることで、結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし８：２）で溶出）で精製することにより、無色の油として、２７ｂが得られた（１．４５ｇ、７８％）。
ステップＣ：２７ｃの調製]
[0134] １５ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、２７ｂ（１．４５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いることで、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。無色の油として標記化合物が得られた（９４０ｍｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１９８．２１［Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＤ：９−［３−（４、５−Ｄｉメチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２７ｄ）
２７ｃ（９４０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ｃ代えたことを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物を水でトリチュレートして濾過した。
結果として得られる固形物をトリチュレート、最初にメタノールで濾過し、続いてジクロロメタンで濾過し、最後にメタノールで濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（１４３ｍｇ、２６％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４６０．４［Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６６°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0135] 実施例１３：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２８ｄ）]
[0136] ステップＡ：２８ｂの調製]
[0137] ３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ２８ａ｛ＨａｄｉｄａＲｕａｈ、２００７＃３｝（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし８：２）で溶出）で精製することにより、無色の油として、２８ｂが得られた（１．４５ｇ、８７％）。]
[0138] ステップＢ：２８ｃの調製]
[0139] ７ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、２８ｂ（１．５５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から１０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
白色の固形物として標記化合物が得られた（１．０ｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８４．１５［Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２８ｄ）
２８ｃ（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ｃに代えたことを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水でトリチュレートして濾過した。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（１００ｍｇ、３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４６．２［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６０°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0140] 実施例１４：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２９ｄ）]
[0141] ステップA：２９ａの調製]
[0142] ２−アミノ−５−メチルチアゾール（２．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２−アミノチアゾールに代えたことを除いて７ａの調製で記載した手順を用いることで、白色の固形物として標記化合物が得られた（１．０７ｇ、４５％）。]
[0143] ステップＢ：２９ｂの調製]
[0144] ３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ２９ａ（１．７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし１：１）で溶出）で精製することにより、黄色の油として、２９ｂが得られた（２．１ｇ、６９％）。]
[0145] ステップＣ：２９ｃの調製]
[0146] １５ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、２９ｂ（２．１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。白色の固形物として標記化合物が得られた（９３０ｍｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８４．１５［Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＤ：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（２９ｄ）
２９ｃ（９３０ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）．を４ｃ代えたことを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。
反応物を減圧下で濃縮し；残留物を水でトリチュレートして濾過した。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（７２ｍｇ、２５％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４６．１［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６５°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0147] 実施例１５：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（３−メチル−ｉｓｏチアゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３０ｄ）]
[0148] ステップＡ：３０ｂの調製]
[0149] ３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ２３０ａ｛Ｂｕｔｉｒａ、２００４＃４｝（１．９４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし７：３）で溶出）で精製することにより、黄色の油として、２９ｂが得られた（２．９ｇ、８４％）。]
[0150] ステップＢ：３０ｃの調製]
[0151] ３０ｂ（２．９ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いた。残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ、（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）で溶出）し、続いてシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（１０％から３０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
無色の油として標記化合物が得られた（１．０ｇ、７２％）。
ステップＢ：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（３−メチル−ｉｓｏチアゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３０ｄ）
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ２３０ａ｛Ｂｕｔｉｒａ、２００４＃４｝（１．９４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物をエタノールでトリチュレートして濾過した（２５１ｍｇ）。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし７．５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（４２ｍｇ、１０％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４６．２６［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
Ｍｐ＝２６５°Ｃ]
[0152] 実施例１６：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３１ｄ）]
[0153] ステップＡ：３１ｂの調製]
[0154] ３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ３１ａ｛Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ、２００３＃２｝（０．４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９５：５ないし６：４））で溶出）で精製することにより、白色の固形物として、３１ｂが得られた（０．５ｇ、６７％）]
[0155] ステップＢ：３１ｃの調製]
[0156] １０ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、３１ｂ（０．６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。白色の固形物として標記化合物が得られた（２３０ｍｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１６８．４３［Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３１ｄ）
３１ｃ（２３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を４ｃに代えたことを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。反応物を減圧下で濃縮し；残留物を水でトリチュレートして（溶かして）濾過した。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（５０ｍｇ、１７％）．
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３０．２［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２４４°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0157] 実施例１７：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３２ｄ）]
[0158] ステップＡ：３２ｂの調製]
[0159] ３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）２３｛Ｈａｎｓｅｎ、２００３＃１｝を６に代え、かつ３２ａ｛ＡｌｍａｎｓａＲｏｓａｌｅｓ、２００６＃５｝（３．６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を７ａに代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。
結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし８：２）で溶出）で精製することにより、無色の油として、３２ｂが得られた（１．８ｇ、２７％）]
[0160] ステップＢ：３２ｃの調製]
[0161] １０ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、３２ｂ（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。白色の固形物として標記化合物が得られた（１．０ｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１６８．２２［Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−９−［３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３２ｄ）
３２ｃ（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ｃ代えたことを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を、最初に水で、次にメタノールで、トリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（５３２ｍｇ、８３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３０．２５［Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６３°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0162] 実施例１８：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３６ａ）]
[0163] ステップＡ：３４ａの調製]
[0164] Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３ａ（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）および７ａ（１．１７ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を６に代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を用いることで、結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９５：５ないし８５：１５））で溶出）で精製することにより、無色の油として、３４ａが得られた（１．８ｇ、９７％）。]
[0165] ステップＢ：３５ａの調製]
[0166] ２０ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、３４ａ（１．８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代え、かつ酢酸エチルをジクロロエタンに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
反応物を６０℃で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）で、続いてジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（２０％から５０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
白色の固形物（７８０ｍｇ、９４％）として標記化合物が得られた（７８０ｍｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１７０．１５［Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸(36a)
３５ａ（７８０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）．を９ｂに代えたことを除いて１０ｂの調製のための手順を用いた。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノールでトリチュレートして濾過した（４６２ｍｇ）。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（３０ｍｇ、１７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３２．１８［Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７５℃]
[0167] 実施例１９：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３６ｂ）]
[0168] ステップA：34bの調製]
[0169] (Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３ｂ（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および７ａ（１．０７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を６に代えたことを除いて、８ａを調製するための手順を利用した。結果として得られる粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし８：２）で溶出）で精製することにより、無色の油として、３４ａが得られた（１．８ｇ、定量的）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６）、５．７３−５．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）．]
[0170] ステップB：35bの調製]
[0171] １５ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、３４ｂ（１．８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（５％から２０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
白色の固形物として標記化合物が得られた（９００）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１７０．１７［Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（３６ｂ）
３５ｂ（９００ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ｃに代えたことを除いて、５ｃを調製するための手順を利用した。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水でトリチュレートして濾過した。
結果として得られる残留物をメタノールでトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（４４０ｍｇ、７７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３２．１２［Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２４５−２５０°Ｃ°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0172] 実施例２０：９−［３−（４、５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４０）]
[0173] ステップＡ：３７の調製]
[0174] １４（１．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）の−７８°Ｃ溶液に対して、チオカルボニルイミダゾール（１．８１ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。
次に、混合物を一晩かけてゆっくりと室温に戻した。
この反応混合物を水で洗い、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。
次に、混合物を一晩かけてゆっくりと室温に戻した。
この反応混合物を水で洗い、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし７：３）で溶出）で精製することにより、無色の油として、３７が得られた（１．２９ｇ、７０％）。]
[0175] ステップＢ：３８の調製]
[0176] ３７（１．８７ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．０ｑ．）を含む乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）の溶液に対して、トリエチルアミン（２．３ｍｌ、１６．３８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）および２−クロロエチルアミン塩酸塩（１．１４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ．）を添加した。
室温で１８時間の後、この反応混合物を１日還流した。
冷却後、塩を濾過し、さらに濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（１００％酢酸エチル、続いてジクロロメタン−メタノール（５％から１５％のメタノール勾配）で溶出）で精製することにより、無色の油として３８が得られた（１．９ｇ、８５％）。]
[0177] ステップＣ：３９の調製]
[0178] ３８（１．９ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）、続いて（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（１０％から３０％の７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製することにより、無色の油として標記化合物が得られた（０．５ｇ、４２％）。
ステップＤ：９−［３−（４、５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４０）
３９（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ．）を９ｂに代えたことを除いて１０ｂの調製で記載した手順を用いた。この反応物を濾過した（１２５ｍｇ）、分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−メタノール（２．５％ないし５％のメタノール）で溶出）によって得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（３０ｍｇ、６．５％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３４．０［Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６５〜２６７°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0179] 実施例２１：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、４］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン］−−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸ａｎｄ８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、３、４］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４４ａ−４４ｂ）]
[0180] ステップＡ：４２ａ−４２ｂの調製]
[0181] ２３（１．６ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を５（Ｒ）−３−［４−（１−シアノシクロプロパン−１−イル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オンオキサゾリジン−２−オンに代え、ジエチルアゾジカルボキシレートをテトラメチルアゾジカルボキシアミドに代え、トリフェニルホスフィンをブチルホスフィンに代え、さらにテトラヒドロフランをベンゼンに代えたことを除いて、ＵＳ２００３／０２２５１０７に報告された手順に基づいて調製した。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（７：３ないし０：１）で溶出）で精製することにより、無色の油として、４２ａ−４２ｂが得られた（８４５ｍｇ、４２％）。]
[0182] ステップＢ：４３ａ〜４３ｂの調製]
[0183] ４２ａ−４２ｂ（９５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を３ａ−３ｂに代えたことを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いることで、残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１０％メタノール勾配）、続いてジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（１０％から３０％の７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製することにより、淡黄色の油として４３ａ−４３ｂが得られた（５５５ｍｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１３９．２２［Ｃ６Ｈ１０Ｎ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、４］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン］−−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸ａｎｄ８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、３、４］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４４ａ−４４ｂ）
４３ａ−４３ｂ（５５５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ．）を４ａに代えたことを除いて、５ａを調製するための手順を用いることで、標記化合物を調製した。沈殿物を濾過して水で洗い、残留物を温メタノールでトリチュレートすることで、濾過後に黄色の固形物として標記化合物が得られた（３７１ｍｇ、６５％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４０１．２［Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７７〜２７９°Ｃ]
[0184] 実施例２２：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、３］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン］−−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸ａｎｄ８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、５］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４９ａ−４９ｂ）]
[0185] ステップＡ：４７ａ−４７ｂの調製]
[0186] ４５｛Ｇｅｎｅｖｏｉｓ−Ｂｏｒｅｌｌａ、２００５＃２１｝（１．６ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を５（Ｒ）−３−［４−（１−シアノシクロプロパン−１−イル］−５−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−２−オンに代えたことを除いて、ＵＳ２００３／０２２５１０７に報告された手順に基づいて調製した。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし１：１）で溶出）で精製することにより、白色の固形物として、４７ａ−４７ｂが得られた（１．４ｇ、６９％）。]
[0187] ステップＢ：４８ａ−４８ｂの調製]
[0188] １０ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、４７ａ−４７ｂ（１．９ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（０％から１０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
白色の固形物として標記化合物が得られた（１８０７ｍｇ、７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１３９．０５［Ｃ６Ｈ１０Ｎ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、３］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン］−−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸ａｎｄ８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（［１、２、５］トリアゾールｏ−１−イル）−ピロリジン−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４９ａ−４９ｂ）
４８ａ−４８ｂ（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を４ｃに代えたことを除いて、５ｃを調製するための手順を用いた。
この反応混合物をエタノールに注ぎ、沈殿物を濾過してメタノールで洗うことにより、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６４１ｍｇ、８３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４００．９９［Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７８〜２７９°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0189] 実施例２３：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−［１、２、３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４９ａ）]
[0190] ステップＡ：４７ａの調製]
[0191] ５０（ＥＰ１５００６４３、１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を５（Ｒ）−アジドメチル−３−［４−（１−シアノシクロプロパン−１−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オンに代えたことを除いて、ＵＳ２００３／０２２５１０７に報告された手順にもとづいて、標記化合物を調製した。
反応混合物を減圧下で蒸発させることにより、黄色の油として４７ａが得られた（（１．７ｇ、定量的）。]
[0192] ステップＢ：４８ａの調製]
[0193] １０ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、４７ａ（１．７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３メタノール（０％から５％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）による溶出）で精製した。
白色の固形物として標記化合物が得られた（９００ｍｇ、９２％）。
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−［１、２、３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（４９ａ）
４８ａ（１．０３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ｃに代えたことを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。
この反応物をエタノールに注ぎ、反応混合物を減圧下で蒸発させることにより、黄色の固形物として標記化合物が得られた（５８０ｍｇ、７８％）
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４０１．１９［Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６４°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0194] 実施例２４：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（１Ｈ−テトラｚｏｌ−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５４）]
[0195] ステップＡ：５１の調製]
[0196] ４５（４．６６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むアセトニトリル（１０ｍｌ）の溶液にシアン化テトラブチルアンモニウム（１０．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加し、この反応混合物を６５℃で一晩攪拌した。
冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。
この有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さらに減圧下で蒸発させる。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０ないし１：１）で溶出）で精製することにより、黄色の油として５１が得られた（２．９ｇ、７０％）。]
[0197] ステップＢ：５２の調製]
[0198] ５１（１．０ｇ、５１ｍｍｌ、１．０ｅｑ．）を含むトルエン（１０ｍｌ）の溶液に対してアジ化ナトリウム（０．４９７ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびトリエチルアミン塩酸塩を添加し、この反応混合物を１００℃で２４時間攪拌した。
冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗った。
有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタンおよび５％のメタノールによる溶出）で精製することにより、黄色の油として標記化合物が得られた（１．０ｇ、８２％）。]
[0199] ステップＣ：５３の調製]
[0200] １０ｍｌの４ＮＨＣｌを含むジオキサンにより、５２（１．０９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代えたことを除いて４ｃの調製で記載した手順を用いた。
残留物をジクロロメタンでトリチュレートして濾過した。
結果として得られる固形物を７ＮＮＨ３メタノール中でトリチュレートさせ、減圧下で蒸発させた。
ベージュ色の固形物として標記化合物が得られた（７８０）。
ステップＤ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（１Ｈ−テトラｚｏｌ−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５４）
５３（７８０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）．を４ｃに代えたことを除いて、５ｃを調製するための手順を用いた。
この反応物をエタノールに注ぎ、沈殿物を濾過した。
残留物のトリチュレートおよび濾過を、最初に水、次にメタノール、最後にジクロロメタンを用いておこなうことで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６０ｍｇ、１１％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４０２．２８［Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ７Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２５０°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0201] 実施例２５：８−フルオロ−９−｛３−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ａ）]
[0202] ステップＡ：５５ａの調製]
[0203] １４（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１に代えたことを除いて１１の調製で記載した手順を用いることより、結果として得られる粗生成物ををシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（８．２ないし０．１）で精製することにより、白色の固形物として５５ａが得られた（１．２９ｇ、９２％）。]
[0204] ステップＢ：５６ａの調製]
[0205] イソプロパノール中１０ｍｌの４ＮＨＣｌにより、５５ｃ（１．２９ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ｃに代え、かつ酢酸エチルをジクロロメタンに代えることを除いて、４ｃの調製で記載した手順を用いた。残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−１０％メタノール、続いてジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（０％から１０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）で溶出）で精製した。
白色のガムとして標記化合物が得られた（７２５ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８１．３３［Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−９−｛３−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ａ）
５６ａ（７２５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を４ａに代えることを除いて５ａの調製のための手順を用い、冷却後、この反応物を濾過した。
粗固形物を沸騰エタノールでトリチュレートして濾過することで、ベージュ色の固形物として標記化合物が得られた（４９７ｍｇ、８４％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし８０％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４３．１［Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ６＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝３０６〜３０８°Ｃ]
[0206] 実施例２６：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（３、３、３−トリフルオロｐｒｏｐｉｏｎイルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ｃ）]
[0207] ステップＡ：５５ｃの調製]
[0208] ３、３、３−トリフルオロプロピオニルクロリド（２．３ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をシクロペンタンカルボニルクロリドに代えることを除いて５ｂの調製のための手順を用い、結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（８：２ｎないし１：１）で溶出）で精製することにより、淡黄色の油として５５ｃが得られた（１．４ｇ、４６％）。]
[0209] ステップＢ：５６ｃの調製]
[0210] ５０ｃ（１．４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ａ−３ｂに代えることを除いて４ａ−４ｂの調製に記載された手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％から１５％のメタノール勾配）で溶出）で精製することにより、淡黄色の油として５６ｃ（ＴＦＡ塩）が得られた（１．４ｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１９７．１３［Ｃ７Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（３、３、３−トリフルオロｐｒｏｐｉｏｎイルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ｃ）
５６ｃ（１．４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ａに代えることを除いて５ａを調製するための手順を用いることで、減圧下で蒸発させた。
この粗固形物をメタノールでトリチュレートして濾過し、続いて沈殿物を沸騰メタノールでトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（２７７ｍｇ、５７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４５９．０［Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２９２°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0211] 実施例２７：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ｄ）]
[0212] ステップＡ：５５ｄの調製]
[0213] １４（１．６７ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むジクロロメタン（２５ｍｌ）の０℃ｍｍｏｌに対して、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍｌ、１７．９３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。
３０分後、トリフルオロ酢酸無水物（１．９ｍｌ、１３．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）に２０ｍｇのＤＭＡＰをゆっくりと添加し、この反応物を一晩室温で攪拌した。
この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗い、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし７：３）で溶出）で精製することで、透明な油として５５ｄが得られた（２．０３ｇ、８０％）。]
[0214] ステップＢ：５６ｄの調製]
[0215] ５５ｄ（２．０３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ａ−３ｂに代えることを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いた。
さらに精製することなく残留物を用い、淡黄色の油として５６ｄ（ＴＦＡ塩）をが得られた（２．４４ｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：１８２．９１［Ｃ６Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ｄ）
５６ｄ（１．２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を４ａに代えることを除いて５ａを調製するための手順を用いることで、この反応混合物を濾過し、沈殿物を沸騰メタノールでトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（２６３ｍｇ、４２％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４４．９［Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２８１〜２８３°Ｃ．]
[0216] 実施例２８：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ｅ）]
[0217] ５６ｅ｛Ｈｅｒｌｉｎｇ、２００３＃２３｝（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を４ａに代えることを除いて、５ａを調製するための手順を用いた。
この反応物を濾過し、沈殿物を沸騰メタノールでトリチュレートすることにより、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６４ｍｇ、１３％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４５．３［Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７３〜２７５°Ｃ．]
[0218] 実施例２９：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（２、２、２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（５７ｆ）]
[0219] ５６ｆ｛Ｈｕｄｓｏｎ、２００６＃８｝（１．５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を４ａに代えることを除いて５ａを調製するための手順を用いた。
この反応物を濾過し、沈殿物を沸騰メタノールでトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（３７５ｍｇ、５０％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４４５．２［Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７３〜２７５°Ｃ]
[0220] 実施例３０：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−トリフルオロｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎイルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（６０ａ）]
[0221] ステップＡ：５８ａの調製]
[0222] １４（１．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むジクロロメタン（３０ｍｌ）の０℃溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（３．４ｍｌ、２４．１６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。
１５分後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７ｍｌ、９．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。
この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。
有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし６：４）で溶出）で精製することにより、淡黄色の油として５８ａが得られた（１．１ｇ、４２％）。]
[0223] ステップＢ：５９ａの調製]
[0224] ５８ａ（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３ａ−３ｂに代えることを除いて４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし１５％メタノール勾配）で溶出）で精製することで、黄色の油として５９ａ（ＴＦＡ塩）が得られた（１．０ｇ、８７％）。
ステップＣ：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−トリフルオロｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎイルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（６０ａ）
５９ａ（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）を４ａに代えることを除いて５ａを調製するための手順を用い、それを減圧下で蒸発させた。
この粗固形物をメタノールでトリチュレートして濾過し、次に沈殿物を沸騰メタノールでトリチュレートして濾過することで、沈殿物を沸騰メタノールでトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（３０ｍｇ、６％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４５９．０［Ｃ１７Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２７０〜２７２°Ｃ]
[0225] 実施例３１：８−フルオロ−９−（３−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎイルアミノ−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（６０ｂ）]
[0226] ５９ｂ｛Ｕｅｄａ、１９９９＃２４｝（１．２２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を４ｃに代えることを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いることで、反応物を減圧下で濃縮し、残留物をエタノールでトリチュレートして濾過した。
次に、この固形物をジクロロメタン／メタノール混合物でトリチュレートして濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（３９０ｍｇ、４９％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４２６．８７［Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２６１°Ｃ、ｄｅｃ．
実施例３２：８−フルオロ−９−［（Ｒ、Ｓ）−４−ヒドロキシ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（７５ａ）]
[0227] ステップＡ：７３ａの調製]
[0228] ７３ａは、ＤｉＣｅｓａｒｅ、ｅｔａｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ１９９２、３５、（２２）４２０５−１３に記載された手順にもとづいて調製したが、（＋／−）パントラクトンを出発物質とした。
ステップＢ：７４ａの調製]
[0229] ７３ａ（１．０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むメタノール（２０ｍｌ）の溶液に対して、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）および５ＮＨＣｌを含むイソプロパノール（１．９５ｍｌ、９．７４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。
この反応混合物を大気圧かつ室温で４８時間にわたって水素化処理した。
この混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）上で濾過し、減圧下で蒸発させた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−７ＮＮＨ３を含むメタノール（５％から４０％までの７ＮＮＨ３を含むメタノール勾配）で溶出）で精製することにより、白色の固形物として標記化合物が得られた（１７０ｍｇ、３０％）。
ステップＣ：８−フルオロ−９−［（Ｒ、Ｓ）−４−ヒドロキシ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（７５ａ）
７４ａ（１７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を４ｃに代えることを除いて５ｃの調製で記載した手順を用いた。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水でトリチュレートして濾過した。
次に、この固形物をエタノールでトリチュレートして濾過し、さらにメタノールで洗った。
分析試料を分取ＴＬＣ精製（ジクロロメタン−２％メタノールで溶出）で得ることで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（４０ｍｇ、１４％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：３７７．６９［Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２８１°Ｃ、ｄｅｃ．]
[0230] 実施例３３：９−（（Ｒ、Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（７５ｂ）．]
[0231] ステップＡ：７４ｂの調製]
[0232] ７ｂは、Di Cesare、 et al、 J. Med. Chem 1992、 35、 (22) 4205 - 13によって記載された手順にもとづいて調製したが、（＋／−）パントラクトンを出発物質とした。
ステップＢ：９−（（Ｒ、Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（７５ｂ）
５ａの調製について記載された手順を用いることで、７５ｂをＴＮＯＣ（３０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７４ｂ｛ＤｉＣｅｓａｒｅ、１９９２＃１１｝（３７０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を含む８ｍｌのピリミジンとｎ−メチルモルホリン（０．２４ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）とによって得た。
この混合物を蒸発させ、残留物をＳＣＸカートリッジ（メタノール−トリエチルアミン（０％から１％のトリエチルアミン勾配）で精製することにより、黄色の固形物として標記化合物が得られた（４０ｍｇ、２１％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：３７６．９３［Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２３７℃、ｄｅｃ．]
[0233] 実施例３４：９−（（Ｓ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（７５ｃ）]
[0234] ５ａの調製について記載された手順を用いて、７５ｃをＴＮＯＣ（６３０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７４ｃ｛ＤｉＣｅｓａｒｅ、１９９２＃１１｝（１．１ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ．）を含む２０ｍｌのピリジンとｎ−メチルモルホリン（１．０ｍｌ、９．１０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）とによって得た。
この混合物を蒸発させ、沸メタノールおよびエタノールを用いて残留物のトリチュレートを数回おこない、濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（１４４ｍｇ、１０％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：３７７．４［Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２３０℃、ｄｅｃ．]
[0235] 実施例３５：９−（（Ｒ）−４−アミノ−３、３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（７５ｄ）]
[0236] ５ａの調製について記載された手順を用いて、７５ｄをＴＮＯＣ（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７４ｄ（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ．）を含む５ｍｌのピリジンとｎ−メチルモルホリン（０．２０ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ．）とによって得た。
この混合物を蒸発させ、メタノールを用いて残留物のトリチュレートを数回おこない、濾過することで、黄色の固形物として標記化合物が得られた（６０ｍｇ、３１％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９０％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：３７７．４［Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２２２℃、ｄｅｃ．]
[0237] 実施例３６：８−フルオロ−９−（３−ヒドロキシ−３−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（８２）]
[0238] ステップＡ：８０の調製]
[0239] ブロモチアゾール（０．８ｍｌ、８．７７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を含むジエチルエーテルの−７０℃溶液に対して、２．５Ｎブチルリチウムを含むヘキサン（３．２ｍｌ、７．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。
１５分後、３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液を添加した。
この混合物は４５分後には室温に達した。
飽和塩化アンモニウム水溶液に２０ｍｌの酢酸エチルを添加し、この混合物をデカントし、有機相を水洗いした。
この有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
結果として得られる粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１ないし７：３）で溶出）で精製することで、淡黄色の油として８０（１．４１ｇ、６６％）が得られた。]
[0240] ステップＢ：８１の調製]
[0241] ８０（１．４１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を３ａ−３ｂに代えることを除いて、４ａ−４ｂの調製で記載した手順を用いた。
残留物をシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィ（ジクロロメタン−メタノール（５％ないし２０％のメタノール勾配）で溶出）で精製した。
淡褐色の油として標記化合物（トリフルオロ酢酸塩）を得た（１．４ｍｇ、７４％）。
ステップＣ：８−フルオロ−９−（３−ヒドロキシ−３−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（８２）
５ａの調製について記載された手順を用いて、８２をＴＮＯＣ（４７５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、８１としてのトリフルオロ酢酸塩（１．４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を含む６ｍｌのピリジンおよびｎ−メチルモルホリン（１．５ｍｌ）によって得た。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を沸騰メタノールでトリチュレートして濾過することより、黄色の固形物として標記化合物が得られた（４７６ｍｇ、６７％）。
ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％ないし９５％ＡＣＮの勾配）：＞９９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：４３２．９［Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）
ｍｐ＝２５２〜２５３℃]
[0242] 実施例３７：８−フルオロ−９−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２、３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３、３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸（８８）]
[0243] ステップＡ：８４の調製]
[0244] 市販の１−ベンジル−２−ピロリジノン（７．０ｇ、３９．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンに代えることを除いてＷＯ２００５／０２６１５４に報告された調製にもとづいて、化合物８４を調製した。褐色の油として８４が得られた（９．１５ｇ、８４％）。]
[0245] ステップＢ：８５の調製]
[0246] ８４（３．２５ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３−（２、２、２−トリフルオロアセチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンに代え、かつ水素化ホウ素カリウムを水素化ホウ素亜鉛に代えることを除いてＷＯ２００５／０２６１５４に報告された調製にもとづいて、化合物８５を調製した。
淡黄色の油として８５が得られた（２．９５ｇ、８９％）。]
[0247] ステップＣ：８６の調製]
[0248] ８４（２．９５ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３−（２、２、２−トリフルオロ１−ヒドロキシ−エチル）−１−（１Ｒ−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−オンに代えることを除いて、ＷＯ２００５／０２６１５４に報告された調製にもとづいて、化合物８６を調製することで、淡黄色の油として８６が得られた（２．６８ｇ、９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）：２６０．１７［Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３ＮＯ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）]
[0249] ステップＤ：８７の調製]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）の化合物であって：式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ、ここでｍ＝０、１または２、ＲａおよびＲｂは同一もしくは異なるもので、Ｈ、直鎖状、分岐状、もしくは環状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；またはＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、もしくはＣ（Ｏ）Ｒｄｗも表し；またはＲａおよびＲｂは窒素原子とともに、Ｒｃラジカルを形成し；Ｒｃは、１ないし３（Ｃ１−Ｃ６）アルキルラジカルによって任意に置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、飽和、未飽和、または芳香族の５ないし６員環を表し、適切な場合、該環が窒素原子または炭素原子によってＮＲａＲｂの窒素原子に結合した状態にあり；Ｒｄは、１ないし４個のハロゲンによって任意に置換される、直鎖状または分岐状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）環状アルキルラジカルであり；あるいはＲ１はＲｃまたはＣＨＲｅＲｃもしくはＣＨＲｅＲｄを表し；ＲｃおよびＲｄは上に定義したとおり、ＲｅはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−ａｌｋもしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ６）−ａｌｋ２、またはＮＨ−（Ｃ１−Ｃ７）−アシルもしくはＮＨＲｃを表し、Ｒｃは上に定義したとおり；Ｒ２は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ、Ｒｃ、ＣＨＲｅＲｃ、またはＣＨＲｅＲｄを表すもので、ＲａＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは上に定義したとおり；ならびにＲ’２は水素を表し；Ｒ１およびＲ２が同時にＨであることはできず、またはＲ２およびＲ１またはＲ２およびＲ１は一方が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂもしくはＲｃまたはＨで他方がＯＨであることはできず、または一方がＨで他方がＮＨ２、または一方がＨで他方が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂはＨを表す）もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｒｄ（式中、Ｒｄは未置換の直鎖状もしくは分岐状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）環状アルキルラジカルであり；あるいは、Ｒ１はＨを除いて上に定義したとおり、Ｒ２およびＲ’２がともに（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表し、またはＲ２およびＲ’２がそれぞれＲｃもしくはＲｄおよびＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、もしくはＮＨＲｆ、Ｒｃを表し、またはＲｃおよびＲｄが上に定義したとおりであり、またＲｆが（Ｃ１−Ｃ７）アシルラジカルであり；あるいは、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２およびＲ’２がともに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表すか、一方がＲｃを表すとともに他方がＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、またはＮＨＲｆを表し、またＲｃおよびＲｆが上に定義したとおりであり；ｎは０または１、Ｒ３およびＲ’３は、同一または異なるもので、１ないし３個のハロゲンによって任意に置換されるＨもしくは（Ｃ３−Ｃ６）アルキルを表し、またはＲ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基を表すとともにＲ’３はＨを表し；Ｒ４は、１ないし３個のハロゲンによって任意に置換されるメチルを表し；Ｒ５は、Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ７−Ｃ１２）アリールアルキルを表し；Ｒ６は、Ｈ、フッ素、ＮＯ２、ＣＦ３、またはＣＮを表し；鏡像異性体混合物または単一の鏡像異性体、それらの鉱物および有機酸を含む付加塩、ならびに鉱物または有機塩を有するそれらの塩の形態である、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
請求項2
請求項１にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３およびＲ’３がＨを表し、Ｒ４がメチルを表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
請求項3
請求項１または２にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ６がフッ素を表す、化合物。
請求項4
請求項１ないし３のいずれか一項にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、前記置換基Ｒ１またはＲ２の一方が、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ（式中、ｍは０もしくは１）、Ｒｃ，ＣＨＲｅＲｃ、またはＣＨＲｅＲｄを表し、他方がＨを表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
請求項5
請求項１ないし４のいずれか一項にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、置換基Ｒ１およびＲ２の一方が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ（式中、ｍは０または１）を表し、他方がＨを表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
請求項6
請求項５にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、ｍ＝０であり、置換基ＲａまたはＲｂのいずれか一方が、５員芳香環または６員芳香環を表し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１ないし４のヘテロ原子を含み、１ないし３の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル・ラジカルによって任意に置換され、適切な場合、前記環が窒素原子または炭素原子によってＮＲａＲｂの窒素原子に結合しており、また他方がＨを表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
請求項7
請求項５にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、ｍ＝０であり、置換基ＲａまたはＲｂの一方がＣ（Ｏ）Ｒｄラジカルを表し、他方がＨを表わす、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
請求項8
請求項１ないし４のいずれか一項にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、置換基Ｒ１およびＲ２の一方がＣＨＲｅＲｃまたはＣＨＲｅＲｄを表し、他方がＨを表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
請求項9
請求項１ないし３のいずれか一項にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であり、またＲ２およびＲ’２がｇｅｍ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキル．を表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
請求項10
請求項１ないし３のいずれか一項にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１がＨまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂを表し、またＲ２およびＲ’２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表す、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
請求項11
請求項１ないし１０のいずれか一項にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、ｎ＝０である、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
請求項12
請求項１にもとづく式（Ｉ）の化合物であって、該化合物の名称が、以下に示すもの、すなわち：８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−（ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−イル（−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−ピラジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（３−（（１．３，４（チアジアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（（Ｓ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル（−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、８−フルオロ−３メチル−６−オキソ−９−（３−（２．２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−（（Ｒ）−３−（２．２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル（−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、９−（（Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、９−（（Ｒ）−４−アミノ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、９−（３−（アミノ−チアゾール−２−イル−メチル）−ピロリジン−１−イル（−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、８−フルオロ−９−（３−（（Ｚ／Ｅ）−メトオキシイミノ（−ピロリジン−１−イル（−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、８−フルオロ−９−（３−（アミノメチル）−４−メトオキシイミノ−ピロリジン−１−イル］−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｒ）−３−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−９−［（Ｓ）−３−（２．２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、９−（（Ｓ）−４−アミノ−３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３．３ａ−ジアザ−フェナレン−５−カルボン酸、およびそれらの塩類である、新規の７置換３−カルボキシ−オキサジアジノ−キノロン誘導体の化合物。
請求項13
請求項１に定める式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物：（式中、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、およびＲ６は上記に定義したとおり、Ｒ’５（見直される）は上記に定義したＲ５の値を有するか、もしくはカルボン酸機能を保護する別の基を表す）を式（ＩＩＩ）の化合物：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、およびｎは既に定義したとおり、塩の存在下、適切な場合、存在する保護基／複数の保護基が除去される）によって処理することを特徴とする、化合物を調整する方法。
請求項14
請求項１に定める式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、Ｒ２およびＲ’２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−オキシムを表し、式（ＩＶ）：をアルコキシルアミンまたはその塩によって処理することを特徴とする、化合物を調整する方法。
請求項15
薬剤であって、請求項１ないし１０のいずれか１項に定める生成物、または薬学的に許容される酸および塩を有するそれらの塩類を含む薬剤。
請求項16
薬剤であって、請求項１１に定める生成物、または薬学的に許容される酸および塩を有するそれらの塩類を含む薬剤。
請求項17
薬剤であって、請求項１２に定める生成物、または薬学的に許容される酸および塩を有するそれらの塩類を含む薬剤。
請求項18
薬学的組成物であって、有効成分として、請求項１５、１６、または１７のいずれか一項にもとづく薬剤を含む薬学的組成物。